精神疾病發(fā)病是環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的結果。應激，尤其是發(fā)生在生命早期的應激會影響腦的發(fā)育過程，顯著增加個體成年后罹患精神疾病的風險。這種早期環(huán)境因素導致的效應，其具體機制目前尚不明確。近年來，越來越多的臨床及基礎研究表明，早期應激導致表觀遺傳指標發(fā)生持久性變化，進而改變基因的表達，這種機制很可能介導了成年后持續(xù)性的腦與行為的功能性變化。
抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病都存在前額葉皮層介導的認知彈性損傷，并與藥物療效和疾病預后密切相關。前期研究中，中國心理研究所心理健康重點實驗室研究員王瑋文及博士生徐航等，利用擬人類社會欺侮動物模型，發(fā)現青少期階段的負性社會經歷導致小鼠在成年后表現出認知彈性損傷，伴隨內側前額葉皮質腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF，一種參與腦發(fā)育和神經可塑性調節(jié)的重要分子）的表達水平顯著降低。在此基礎上，研究進一步探討了表觀修飾在上述行為和分子改變中的作用。
研究發(fā)現，伴隨成年期認知彈性損傷，青少期應激造成小鼠內側前額葉皮質BDNF mRNA表達的降低主要與BDNF的剪切子IV，而非I和VI的降低有關（圖1）。進一步檢測BDNF IV啟動子區(qū)域附近的DNA甲基化及多種組蛋白修飾水平，結果顯示，啟動子下游的組蛋白位點H3K9的二甲基化水平顯著升高，而DNA甲基化及其他的幾種組蛋白修飾則沒有明顯改變（圖2）。由于H3K9的二甲基化是一類轉錄過程的負性調控元件，其升高可能解釋了BDNF mRNA表達水平的降低。通過在成年期慢性給予一種具有甲基化酶調節(jié)作用的抗抑郁藥物反苯環(huán)丙胺（TCP）進行干預，發(fā)現經過藥物治療后，青少期應激誘發(fā)的成年小鼠認知彈性損傷和內測前額葉皮質BDNF IV mRNA的表達水平恢復到與對照組相當的水平。同時，藥物顯著降低了BDNF IV啟動子區(qū)域附近的H3K9的二甲基化水平（圖3）。這些結果提示，內側前額葉BDNF的表觀修飾改變可能是早期應激導致成年后認知彈性損傷的潛在機制。
