一、注射用水設備系統介紹

      注射用水(Water For Injection,以下簡稱WFI)系統是由發生裝置（多效蒸餾水機）、儲存-分配系統等部分構成，本文僅涉及儲存-分配系統的內容。
      WFI儲存-分配系統（WFI Storage and Distribution System)是由儲罐、輸送泵、不銹鋼管路、換熱器、用水 點閥門以及一些檢測設備等構成。系統在設計上應能 有效防止微生物及細菌內毒素的滋生和污染，便于系統滅菌，滿足無菌生產用水的要求。

二、WIF儲存-分配系統整體設計要求
       (1)   WFI系統采用循環式管路設計，整個WFI儲存- 分配系統的溫度低點不得低于70 V。
       (2)   循環管路的設計應在滿足各個用水點生產要求 的前提下,始終保證回到儲罐的WFI流速不低于1.0 m/s。
       (3)   系統的設計應避免產生死角，盲管至少符合“3d”標準，以防止水滯留而滋生微生物。
       (4)   系統的設計應能實現*排空(好能配有壓 縮空氣裝置進行管道吹干），水平管道應保證0.5%?1%的斜度(視水平管道的長短而定）。
       (5)   始終維持系統相對正壓。
       (6)   系統能實現滅菌功能。
       (7)   系統在回水電導率超標、TOC值不合格時，管道有自動排放的功能。
       (8)   系統應有可靠的保溫措施，保溫材料應該是非纖維性的材料^
       (9)   系統的設計和建造應符合ISPE和 ASME BPE—2009 (TheAmerican Society of Mecha­nical Engineers/ 美國機械工程協會、Bioprocessing Equipment/生物加工設備）的相關規定。

三、WFI儲存-分配系統各組成部分的建造要求
3.1 WFI儲罐
       3.1.1  儲罐容積
       儲罐容積的確定主要取決于3方面的要求：
       (1)   兼顧制水設備產水速度和生產不斷變化的用水量，保證足夠的緩沖余地。
       (2)   確保制水設備在大部分時間內能夠連續運轉， 避免因為制水設備的頻繁開機和停機而降低各公用工程系統的利用率，使設備受到不良影響。
       (3)   在產水設備發生故障或因系統消毒而不能產 水時，可以提供短期的儲備水量。在確定儲備余量時， 應考慮能夠足夠完成一批產品、某一工作周期或其他的適當的需求。

3.1.2   儲罐形式
儲罐的形式主要有立式罐和臥式罐2種。
      立式罐的優點是可使用的容積（有效容積）大、制造成本低、占地面積小、內部易清潔排空、噴淋球的設 計相對簡單。
      臥式罐的優點是外形低矮，受水站房間高度的限 制小。但其占地面積大，內部清潔用噴淋球的設計難度大,一般至少安裝2個噴淋球。
      具體選用立式罐還是臥式罐，要結合水罐設計容積、場地面積和房間高度等多方面的因素綜合考慮。如 果不考慮空間影響因素，一般情況下，儲罐容積在10t以內選用立式罐，容積超過10t宜選用臥式罐。

3.1.3儲罐材質及表面處理
      與WFI直接或間接接觸的罐體及部件的材質均需 使用經供應商鑒定確認的AISI 316L不銹鋼材質，其對應的國標牌號是OOCrl 7Ni 14Mo2。
罐體內表面需要經過電解拋光處理，表面粗糙度為Ra<0.4 M,m,同時所有與WFI接觸的表面應該沒有任 何可能妨礙正確清洗的裂縫和尖銳的邊緣及縫隙。
      罐體外包的保溫材料效果可靠，保溫材料應該完 全密封于保溫層內，外表面覆蓋AISI 304不銹鋼板，厚度運不小于1.5 mm,其對應的國標牌號是06Crl9Nil0。 

3.1.4儲罐溫度和壓力

      WFI儲罐設計溫度為0?135 °C，設計壓力不低于 0.4 MPa。WFI儲罐是應符合國家壓力容器的設計、制造 和檢測的相關規定，并有第三方檢測證書。

3.1.5儲罐附件 

3.1.5.1呼吸器
      呼吸器配備0.22 |xm的疏水性PTEF濾芯，能夠在位滅菌,有完整性測試接口，配備電加熱裝置使其能時刻保證濾芯的干燥。

3.1.5.2噴淋球
      噴淋球的設計要能夠保證噴淋到罐內每一個部位,供應商在交貨前需要做核黃素噴淋實驗,提供有關 清洗效果的驗證文件。
3.1.5.3爆破片和安全閥
      罐體上必須安裝爆破片或安全閥。爆破片和安全閥均采用衛生型設計。在WFI儲罐上推薦使用爆破片，對于今后的維護相對簡單。

3.1.5.4液位計
      目前WFI儲罐上長用的液位計主要有3種，分別是靜壓式、電容式、壓差式。無論哪種形式的液位計均需滿足衛生型設計。
      靜壓式液位計顯示結果誤差太大，因此不推薦使用。電容式液位計的安裝對房間高度有要求，因為如果房間太矮而儲罐又很高，則一旦儲罐就位后液位計就 再也不能從罐上取出，造成今后維護困難。但電容式液 位計價格較低，如果儲罐容積較小則適合使用電容式液位計。壓差式液位計讀數準確，且不受安裝空間的限制，雖然價格略高，但適合WFI儲罐使用。

3.1.5.5溫度傳感器和壓力變送器
      WFI儲罐上需配備溫度傳感器和壓力變送器,均需 有信號輸出功能,且屬于衛生型設計。

3.2循環水泵 

3.2.1技術要點
      WFI水系統一般使用離心式水泵,且必須選用符合 衛生型結構設計的產品。
      水栗的材質采用AISI316L的不銹鋼，經過電解拋 光并鈍化處理。
水栗自潤滑，不額外添加潤滑劑，密封墊能夠耐受 系統滅菌的溫度（121 °C)。結構上能排凈泵頭內的積 水，在安裝時栗出口應該斜向上45°,以避免出現氣穴現象。
      水泵的衛生型設計在結構上重要的2點是全開式葉輪和衛生型設計的特殊0型圈密封槽。

3.2.2雷諾數和回水流速

      為保證WFI管道內形成湍流，從流體力學角度考 慮，雷諾數辦一般的設計值在4 600左右。雷諾數的計
算公式：
       Re=dwp/μ
       式中
       d——管道直徑(m);
       w——流速(m/s) 
       p——密度(kg/m3);
       μ——流體黏度(Pa.s)。
      在實際的工程實施過程中，由于雷諾數不能進行測量，因此還是以回水流速作為表征來評定WFI管路內的湍流情況。
      WFI儲存-分配水系統對大用水量時的回水流速是有要求的，至少不應低于1 m/s。由于用水量是不斷變化的，因此WFI系統的水泵必須配套變頻控制器，根據回水流量計的信號來不斷調整水泵的頻率，控制水泵 的轉速，始終保證WFI系統的回水流速在設計范圍之內。 

3.2.3備用泵
      目前有的藥廠使用在線布置備用泵的做法，即將2個水泵并聯或串聯安裝，本文不推薦這種方式。關于在線安裝備用泵的做法,也值得商榷。因為當運行的水栗 出現故障時，直接將管道連接至并排安裝的備用泵，雖 然確實可以節省系統維修排除故障的時間，但是這種做法其實是不符合GMP要求的。因為當系統接入新的水泵時，為保證整個WFI無菌安全生產的質量要求，必須對整個WFI儲存-分配系統進行清潔、滅菌處理，因 此車間停產時間并沒有縮短。

      好的解決方案是在WFI系統內配置質量優的。


      雙管板換熱器具有很高的安全性，圖4為雙管板換 熱器剖面示意圖，A和B是2塊不銹鋼圓板，無縫不銹鋼管與B板脹管密封，與A板焊接。WFI走管程，冷卻水走 殼程。萬一無縫不銹鋼管和B板間密封處發生滲漏，則 冷卻水會由此處滲出，絕不可能和管程內的WFI相混。 即使無縫不銹鋼管和A板間的密封處發生泄漏，則WFI 會從此處滲出，也不會和冷卻水相混。所以雙管板換熱器為WFI系統提供了安全的換熱解決方案。


      雙管板換熱器的缺點是換熱效率低，而且由于加工難度高，雙管板換熱器的造價非常高。由于實現同樣的換熱能力雙管板換熱器需要更大的安裝空間，因此在項目建造過程中需要提前考慮這方面的因素。圖4雙管板換熱器剖面示意圖。

3.4不銹鋼管路

3.4.1管材要求
      不銹鋼管材必須采用AISI 316L不銹鋼管材。按照IS02037標準或ASME BPE標準，管道內壁要求電解拋光，表面粗糙度為Ra在0.4 pm，并做脫脂、酸洗和鈍化處理,必須要求供應商提供所有管路的材質證書。

3.4.2系統設計要求
      系統設計壓力不小于0.6 MPa,安裝完畢后需要對 整個系統進行水壓測試，壓力為設計壓力的1.5倍，并 至少維持30 min，試壓所用的水應不含氯離子。
      整個管道系統設計上應考慮至少0.5%的坡度,設置系統的低點保證能夠將水系統中的存液*排凈。
      WFI管路的設計應盡量避免出現“盲腸管道”,如不能避免，要符合閥門中心到主管道外壁的長度在3d的原則（圖5)。

 
3.4.3管道安裝要求
      WFI系統管道盡可能使用TIG自動軌道焊接安裝， 盡量減少手工焊接和卡箍連接。每個焊點都必須刻碼，并繪制焊點布局圖，經過檢測的焊點位置要在圖上標識清楚。
      焊縫總量的至少20%要做彩色內窺鏡檢查；當使用手動焊接時，100的焊縫要做彩色內窺鏡檢查，所有結果拍攝制作成光盤，焊接標準應參照ASME BPE—2009的標準。
      焊縫總量的至少10%做X射線探傷檢查，具體的抽樣位置由供應商提出，并且必須由需求方確認，并在終的焊點布局圖上標明。
      WFI管道外壁需要保溫,保溫材料應該*密封于保溫層內，外壁有水流向標識。凈化區內的保溫采用AISI304不銹鋼的管套管結構,要求美觀大方、密封可靠。

3.5閥門

3.5.1   閥體材質

      WFI儲存-分配系統的所有閥門必須使用AISI 316L材質的衛生型隔膜閥。

3.5.2   閥體形式
      隔膜閥體有鍛造和鑄造2種形式，價格相差近3倍。 WFI系統的運行壓力不超過0.3 MPa,因此屬于低壓管臶，選用鑄造隔膜閥足矣。另外，用鍛造隔膜閥還是鑄 造隔膜閥并不是GMP關注的重點。

3.5.3膜片

3.5.3.1   硅膠膜片
      硅膠膜片價格低廉，是目前國內大多數制藥廠水系統的隔膜閥上使用廣泛的膜片。但其耐熱性相對較差,WFI需要高溫循環、定期滅菌，因此硅膠膜片容易老化，需要經常更換。
3.5.3.2  EPDM(三元乙丙橡膠)膜片

此種膜片的彈性、耐溫性和耐老化性能都比硅膠膜片好，比較適合WFI系統使用。但其實這種膜片適合使用在純化水(Purified Water,簡稱PW)這種常溫運 行的制藥用水系統中，目前國外的制藥企業在純化水制備、儲存和分配的各個環節均使用EPDM膜片。

3.5.3.3  EPDM+PTFE 復合膜片
      PTFE (聚四氟乙烯)有塑料的美譽，有耐高溫、耐酸堿、耐有機溶劑、耐老化等諸多優點。但其缺點是 硬度太高，延展性和彈性太差，因此不能單獨作為隔膜 閥的膜片使用。國外開發出一種新做法，將很薄的PTFE 膜片（約0.4 mm左右）和正常厚度的EPDM膜片復合在一起,使之兼有了EPDM的彈性和PTFE的耐高溫 性能，性能十分*。目前，國外制藥企業的WFI系統 均已普遍使用這種復合膜片。

 
3.6在線電導率檢測儀和在線TOC檢測儀

3.6.1在線電導率檢測儀
      根據新版GMP的規定，WFI系統必須按照在線電導率檢測儀實時檢測儲存-分配系統內WFI的水質變化。在線電導率儀應該安裝在WFI回水管路進儲罐前的位置，這樣才能全面地檢測整個管路系統內有可能出現的異常情況。

      在安裝電導率的管路后面應該裝有不合格水排放閥門，當WFI水質異常，電導率值超標時，控制系統PLC應該在HMI上報警，同時自動關閉WFI進罐閥門，打開旁通的排放閥，使不合格的WFI能夠及時排放至系統 外，且不會污染到儲罐內的WFI。

3.6.2在線TOC檢測儀
      總有機碳TOC(Total Organic Carbon)是反映水質 中有機污染物總量的指標。相比于傳統的化學需氧量(COD)的測定，TOC技術簡單、快速。TOC分析儀的分析時間一般為4?6 min,如果是在線檢測儀可以24 h不 間斷地對WFI水質進行監測。
      2010版《中國藥典》規定WFI的TOC檢測為強制檢 測項目，PW的TOC檢測為可選項目（易氧化物或TOC任選其一），FI與PW的TOC合格限為500 微克每升。
      雖然2010版《中國藥典》規定在線監測TOC與離線 實驗室測定TOC都是允許的，但是藥典同時也指明了離線檢測可能帶來的污染，指明了在線檢測的*性： “在線監測可方便地對水的質量進行實時測定并對水 系統進行實時流程控制；而離線測定則有可能帶來許多問題。由于水的生產是批量進行或連續操作的,所以 在選擇采用離線測定還是在線測定時，應由水生產的 條件和具體情況決定”。
      在線TOC檢測儀應該安裝在WFI回水管路進儲罐前的位置，原因跟在線電導率檢測儀一樣，因此通常情況下它們往往會安裝在一起。
      當WFI水質出現異常、TOC值超標時，和電導率值 超標時一樣，控制系統應該報警，關閉WFI進罐閥門，同時打開排放閥，使T0C值超標的WFI能夠及時排放至系統外，而不會污染到儲罐內的WFI。

四、結語

      本文詳細介紹了符合新版GMP要求的注射用水儲存-分配系統的建造實施細節,從工程角度出發對系統 建造實施的關鍵點提出了明確要求和解決方案，希望 能為制藥用水企業的項目制造和實施提供借鑒。