評(píng)論文章指出ES和iPS細(xì)胞可分化為脂肪細(xì)胞
       近日，評(píng)論雜志Nature Reviews Molecular Cell Biology上刊登的一項(xiàng)評(píng)論文章指出，Cowan和同事如今報(bào)告了一種有效且一致的方案，能夠?qū)S和iPS細(xì)胞分化為白色與褐色脂肪細(xì)胞。人類(lèi)胚胎干（ES）細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干（iPS）細(xì)胞都具有在研究疾病的模型中產(chǎn)生病人特定體外細(xì)胞的能力。然而，將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為相關(guān)的成熟細(xì)胞類(lèi)型則依然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。
首先，作者從人體ES和iPS細(xì)胞中生成了間充質(zhì)祖細(xì)胞（MPC），這是一種脂肪前體細(xì)胞。ES和iPS細(xì)胞系被分化為胚狀體，隨后將其放置到培養(yǎng)皿中，從而獲得能夠被擴(kuò)大10到12代的復(fù)制纖維原樣細(xì)胞。這些細(xì)胞被稱(chēng)為纖維原細(xì)胞樣MPC，這是緣于它們的轉(zhuǎn)錄屬性，以及分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的能力。
接下來(lái)，作者試圖將這些MPC轉(zhuǎn)化為白色及褐色脂肪細(xì)胞。為了獲得白色脂肪細(xì)胞，MPC被慢病毒載體結(jié)構(gòu)加以轉(zhuǎn)換，從而使其能夠誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ2（PPARγ2）的表達(dá)，這是脂肪形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在PPARγ2誘導(dǎo)表達(dá)16天后，大約88%的細(xì)胞被分化為白色脂肪細(xì)胞，但是當(dāng)在脂肪形成介質(zhì)中培養(yǎng)時(shí)，只有9%的非轉(zhuǎn)換MPC分化成白色脂肪細(xì)胞。此外，當(dāng)PPARγ2表達(dá)被關(guān)閉后額外培養(yǎng)4周時(shí)，PPARγ2編程細(xì)胞保持了成熟白色脂肪細(xì)胞的特征。因此，PPARγ2的外源性表達(dá)足以引發(fā)MPC向白色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，但這并不是保持白色脂肪細(xì)胞所必須的。同樣地，利用兩種轉(zhuǎn)錄因子組合——PPARγ2–C/EBPβ （CCAAT/增強(qiáng)子-捆綁蛋白質(zhì)-β）和PPARγ2–C/EBPβ–PRDM16 （PR域-包含16）——MPC被編程從而有效分化為褐色脂肪細(xì)胞。

為了評(píng)估編程白色脂肪細(xì)胞和初級(jí)白色脂肪細(xì)胞之間的相似性，Cowan和同事利用幾種方法生成并分析了這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄屬性。他們發(fā)現(xiàn)這些屬性驚人地相似，意味著導(dǎo)致PPARγ2的編程對(duì)于白色脂肪細(xì)胞的生成是一種可靠的方法。此外，表達(dá)了已知的褐色脂肪組織標(biāo)記物以及具有轉(zhuǎn)錄物屬性的編程的褐色脂肪細(xì)胞與這些白色脂肪細(xì)胞明顯不同。

白色脂肪組織的特長(zhǎng)在于能量?jī)?chǔ)存，而褐色脂肪組織的主要功能在于產(chǎn)生熱量。重要的是，這兩種編程細(xì)胞類(lèi)型展現(xiàn)了成熟細(xì)胞的功能性質(zhì)。例如，編程白色脂肪細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)脂類(lèi)分解和脂肪酸的儲(chǔ)存及合成，并且它們都能夠?qū)σ葝u素產(chǎn)生響應(yīng)。編程褐色脂肪細(xì)胞也能夠完成脂類(lèi)分解，并且顯著增強(qiáng)了線粒體活性，而這正是之一細(xì)胞類(lèi)型所具有的特征。此外，將編程白色及褐色脂肪細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)所產(chǎn)生的組織在形態(tài)和功能上也類(lèi)似于相應(yīng)的初生組織。

總體而言，這些結(jié)果表明了人體ES及iPS細(xì)胞如何能夠被有效編程為白色及褐色脂肪細(xì)胞，這將能夠用來(lái)模擬與人類(lèi)脂肪相關(guān)的疾病。