肺氣腫的發病機制至今尚未*闡明，一般認為是多種因素協同作用形成的。引起慢支的各種因素如感染、吸煙、大氣污染、職業性粉塵和有害氣體的長期吸入、過敏等，均可引起阻塞性肺氣腫。其發生機制可歸納如下：①由于支氣管的慢性炎癥，使管腔狹窄，形成不*阻塞，吸氣時氣體容易進入肺泡，呼氣時由于胸膜腔內壓增加使氣管閉塞；殘留肺泡的氣體多，使肺泡充氣過度；②慢性炎癥破壞小支氣管壁軟骨，失去支氣管正常的支架作用，吸氣時支氣管舒張，氣體尚能進入肺泡，但呼氣時支氣管過度縮小、陷閉，阻礙氣體排出，肺泡內積聚多量的氣體，使肺泡明顯膨脹和壓力升高；③肺部慢性炎癥使白細胞和巨噬細胞釋放的蛋白分解酶增加，損害肺組織和肺泡壁，致多個肺泡融合成肺大泡或氣腫；此外紙煙成分尚可通過細胞毒性反應和刺激有活性的細胞而使中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，巨噬細胞在體外和體內試驗均證實接觸紙煙煙霧后可釋放一種類似彈性蛋白酶的一種酶；④肺泡壁的毛細血管受壓，血液供應減少，肺組織營養障礙，也引起肺泡壁彈性減退，更易促成肺氣腫發生。
    關于彈性蛋白酶及其抑制因子失衡學說，認為人體內存在著彈性蛋白酶和彈性蛋白酶抑制因子（主要為a1-抗*）。彈性蛋白酶能夠分解彈力纖維，造成肺氣腫病變。但在正常情況下，彈性蛋白酶抑制因子可以抑制此酶的活力，使彈性蛋白酶和其抑制因子處于平衡狀態，避免肺氣腫的發生。如果彈性蛋白酶增多或其抑制因子減少，發生不平衡狀態，可引起肺氣腫。蛋白酶－抗蛋白酶失衡的學說不能解釋所有實驗性和人體肺氣腫中所觀察的現象。如實驗性酶誘導的肺氣腫是全小葉型而不是小葉*型，而后者在慢性氣道阻塞的患者中是比較常見的類型。a1-AT缺乏性肺氣腫是由于先天性遺傳缺乏a1-AT所致。發病年齡較輕、進展較快。國外報道較多，而國內鮮見，多由慢性炎癥致中性粒細胞的釋放蛋白酶相對增加，而形成肺氣腫。